本文來源：浙江大學、清華大學

近日，浙江大學、清華大學分別在國際頂級學術期刊Science、Cell刊發(fā)最新研究成果。

浙江大學

3月31日，浙江大學基礎醫(yī)學院周龍團隊與美國加州大學戴維斯分校JamesLetts團隊合作在Science期刊以Research Article的形式在線發(fā)表了題為“Structures of Tetrahymena ’s respiratory chain reveal the diversity of eukaryotic core metabolism”?的研究論文，解析了纖毛綱重要模式生物嗜熱四膜蟲（Tetrahymena thermophila, Tt）線粒體的氧化磷酸化電子傳遞鏈（electron transport chain, ETC）超復合體I-III2（SC I+III2）及復合體IV二聚體（CIV2）分別2.6?與3.0?的冷凍電鏡結構。

JamesLetts博士是本文的通訊作者，浙江大學基礎醫(yī)學院周龍博士與UCD María Maldonado博士是本文共同第一作者，參與合作的還有Abhilash Padavannil博士與UCD電鏡平臺主任郭飛博士。

嗜熱四膜蟲SC I+III2分子量達到2.3 MDa，由91個亞基組成；相比較下哺乳類SC I+III2分子量僅1.4 MDa，67個亞基。四膜蟲復合體I核心亞基分裂成17個，打破了哺乳類14核心亞基的布局；其51個附屬亞基中有20個為本研究首次發(fā)現(xiàn)。

值得注意的是，與哺乳類不同，四膜蟲復合體I并不存在“激活-失活”兩種狀態(tài)，結構上也沒有膜內外兩臂夾角改變導致的“開放-閉合”兩種構象。對于這種持續(xù)激活的復合體I，其CoQ通道附近對底物回轉有重要意義的幾個環(huán)區(qū)（ND3 TMH 1-2等）均與 “閉合”態(tài)的哺乳類復合體I一致。

這提示“開放-閉合” 的構象轉變或許并非真核復合體I普遍保守催化機制的一部分，也為長期激烈爭論的復合體I工作機理的研究提供了新思路。

這項研究的特色在于，從一個經典模式生物入手，在結構、功能、調控等多個層面密集地打破了ETC復合體的現(xiàn)有范式，為領域研究注入了新的活力。同時，本研究使用了從一套單顆粒數(shù)據中同時解析幾個復合體結構，以及完全依靠電子密度與蛋白質組從頭建模等前沿冷凍電鏡技術。

一位匿名評審專家在審稿意見中說：“對我而言，閱讀這份稿件確實是一次瞠目結舌的體驗（Reading the manuscript for me was truly a jaw-dropping experience）”。

清華大學

4月1日，清華大學生命科學學院葛亮副教授、藥學院張敏研究員和浙江大學基礎醫(yī)學院易聰研究員以共同通訊作者身份在《細胞》（Cell）期刊上發(fā)表了題為“聚集體自噬受體CCT2介導固態(tài)聚集體清除”（CCT2 is anaggrephagy receptor for clearance of solid protein aggregates）的研究論文。

清華大學生命科學學院2017級博士生馬欣宇為第一作者，2017級博士生盧彩景為研究作出了重要貢獻，浙江大學醫(yī)學院2020級博士生陳禹亭、清華大學生命科學學院2019級博士生李樹林、2020級博士生馬寧佳、2018級博士生陶旋參與了實驗。李丕龍副教授、鄧海騰教授和閆永彬副教授等也對該工作提供了重要幫助。

在此項研究中，清華大學生命學院葛亮課題組發(fā)現(xiàn)了一種新型的聚集體自噬受體CCT2，能夠促進多種與神經退行性疾病相關的毒性蛋白聚集體的自噬性清除。與傳統(tǒng)聚集體自噬受體一樣，CCT2能夠與LC3和蛋白聚集體結合。

不同的是，CCT2通過其頂端結構域（apicaldomain），以非泛素依賴的方式結合蛋白聚集體，這為CCT2特異性地識別聚集體提供了基礎。重要的是，研究發(fā)現(xiàn)CCT2和傳統(tǒng)的聚集體自噬受體在對聚集體狀態(tài)的選擇上有很大的差異：傳統(tǒng)的自噬受體更傾向于降解有流動性的液態(tài)聚集體，而CCT2則更傾向于選擇固態(tài)的聚集體。因此相比已知自噬受體，CCT2更有可能在病理狀態(tài)下發(fā)揮作用并成為藥物靶點。

CCT2是分子伴侶Chaperonin復合體的一個亞基，與復合體一起作為分子伴侶幫助錯誤折疊的蛋白正確地折疊。研究發(fā)現(xiàn)，CCT2是以單體形式介導聚集體自噬的，因為只有單體形式的CCT2能夠暴露出與LC3的結合位點VLIR結構域。

有趣的是，聚集體的存在阻礙了Chaperonin復合體的形成，從而釋放出更多的CCT2單體來促進聚集體的清除。CCT2從復合體到單體的轉變，使其功能從分子伴侶轉變?yōu)樽允墒荏w，這既能夠在聚集體形成前防止錯誤折疊的蛋白發(fā)聚集，又能在發(fā)生聚集后介導聚集體的清除，為維持細胞內的蛋白穩(wěn)態(tài)提供了一種高效的方式。

此研究得到了膜生物學國家重點實驗室、國家自然科學基金委、科技部、北京自然科學基金委、浙江省自然科學基金委和清華-北大生命科學聯(lián)合中心等經費的支持。