2022年，深圳市第三人民醫(yī)院科研團隊取得了多項突破?？靵硪黄鹂纯?022年2月中旬至今的科研成果吧~

盧洪洲教授課題組發(fā)現(xiàn)“羥甲香豆素”——新冠肺炎患者的“救星”

2022年2月，深圳市第三人民醫(yī)院院長盧洪洲教授與上海市公共衛(wèi)生臨床中心研究員于文強教授研究團隊合作在《Nature》子刊Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表了題為“Hymecromone: a clinical prescription hyaluronan inhibitor for efficiently blocking COVID-19 progression”的研究論文。

研究發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸不僅與包括淋巴細胞在內(nèi)的臨床參數(shù)密切相關(guān)。此外，還可直接導致小鼠肺部病變。而羥甲香豆素通過下調(diào)HAS2/HAS3表達可以顯著降低透明質(zhì)酸。在研究中，89%接受羥甲香豆素治療的患者出現(xiàn)肺部病變吸收，然而對照組只有42%的患者出現(xiàn)肺部病變吸收。且與對照組相比，接受羥甲香豆素治療的患者的淋巴細胞恢復更快。這些發(fā)現(xiàn)都證明了羥甲香豆素是一種很有發(fā)展前景的治療新冠肺炎的藥物，為今后新冠肺炎的治療提供支持和保障，讓人不再談“新”色變，走向平凡之路。

盧洪洲教授課題組聯(lián)合發(fā)現(xiàn)“RBM”殘基是中和奧密克戎的“橋梁”

2022年3月，深圳市第三人民醫(yī)院院長盧洪洲教授與上海生物化學與細胞生物學研究所研究員孫曉宇、上海理工大學生命科學與技術(shù)學院研究員孫兵在《Nature》子刊Cellular & Molecular Immunology發(fā)表了題為“A SARS-CoV-2 antibody retains potent neutralization against Omicron by targeting conserved RBM residues”的研究論文。

研究首次發(fā)現(xiàn) Omicron 刺突蛋白的廣泛突變與SARS-CoV-2免疫逃避有關(guān)。此外，Omicron變體不僅攜帶以前在其他揮發(fā)性有機化合物中發(fā)現(xiàn)的免疫逃逸突變，而且在所有四個抗原位點都進化出新的耐藥突變，導致對針對不同RBD表位的NAB產(chǎn)生耐藥性 。更重要的是Omicron的ACE2結(jié)合模式由于RBM內(nèi)親和力增強和親和力降低折中的置換而部分改變。因此，積累與病毒適應(yīng)性和增強的病毒抵抗力兼容的基因突變是控制SARS-CoV-2免疫逃逸的進化機制。這不僅為新冠疫苗的研制提供了一份動力，更是為人們回歸疫情暴發(fā)前的美好生活滌清了道路！

盧洪洲教授課題組指出“更有效的疫苗和高效口服抗病毒藥物”是對抗奧密克戎的“關(guān)鍵”

2022年2月17日，深圳市第三人民醫(yī)院院長盧洪洲教授在《BioScience Trends》發(fā)表了題為“More effective vaccines and oral antivirals: Keys for the battle against Omicron”的研究論文。

研究發(fā)現(xiàn)與當前的mRNA1273疫苗相比，mRNA Omicron疫苗增強可能無法提供更大的免疫或保護，即使是滅活疫苗的同源增強劑對Omicron變體也顯示出非常有限的中和活性，并且中和活性顯著低于異源增強劑或單獨的mRNA疫苗。在美國，一些口服抗病毒藥物已被美國食品和藥物管理局授權(quán)用于急診科輕度至中度COVID-19患者的治療中，包括莫諾匹韋和帕克洛維。而在臨床試驗中，雖然這些口服抗病毒藥物顯著降低了COVID-19患者的住院率和死亡率，但與安慰劑組相比，仍處于嚴重疾病的高風險。Omicron對現(xiàn)有疫苗和大多數(shù)現(xiàn)有治療性SARS-CoV-2單克隆抗體（MAB）誘導的中和抗體的免疫逃避表明迫切需要更有效的疫苗和高效口服抗病毒藥物，這將是未來對抗Omicron的關(guān)鍵。

盧洪洲教授團隊總結(jié)發(fā)表了一種創(chuàng)新的醫(yī)院管理運行雙翼模式

2022年3月，以深圳市第三人民醫(yī)院院長盧洪洲教授為第一通訊作者指導、牽頭總結(jié)的關(guān)于深圳市收治2019-新型冠狀病毒患者的定點醫(yī)院管理運行模式，在Bioscience Trends雜志發(fā)表了題為“An innovative two-wing model for balancing the demands of inpatients with COVID-19 and general medical service in a designated hospital for COVID-19 in Shenzhen, China”的研究論文。

2019 年冠狀病毒病 (COVID-19) 是由嚴重的急性呼吸道冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 引起的，迄今已感染全球超過 4.3 億人。自 2019 年首次報告以來，該流行病已對人類健康構(gòu)成巨大威脅，并給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來沉重負擔。由于其傳播途徑多樣和病毒高變異性，此次疾病的流行時間可能會進一步延長，亟需找出一項醫(yī)院管理策略來滿足COVID-19治療需求和人民群眾對一般醫(yī)療服務(wù)的需求。作為深圳這個超級大都會的新冠患者定點收治醫(yī)院，深圳市第三人民醫(yī)院作為國內(nèi)首家醫(yī)院運行了一種創(chuàng)新的雙翼管理模式，在這個模式運營下，醫(yī)院為患者提供了安全的治療環(huán)境、為醫(yī)務(wù)人員提供值班/待命工作方式以及形成了一套可靠的院感及人員安全監(jiān)測系統(tǒng)。這是一個有效的醫(yī)院管理運營模板，在這個與 COVID-19 長期戰(zhàn)爭的新時代，有助于實現(xiàn)新冠救治與民眾醫(yī)療服務(wù)需求兩者之間的平衡。

劉映霞和盧洪洲課題組揭示Omicron毒株的免疫逃逸特征

Omicron毒株自去年11月份首次被發(fā)現(xiàn)以來，以迅雷不及掩耳之勢迅速取代Delta毒株的主導地位在全球范圍內(nèi)流行開來，闡明Omicron毒株的免疫逃逸特征對疫情防控具有重要的指導意義。我院劉映霞和盧洪洲課題組系統(tǒng)評估了不同毒株感染恢復期患者和三針滅活疫苗接種者對Omicron毒株的中和效果，該部分結(jié)果以“Regular and booster vaccination with inactivated vaccines enhance the neutralizing activity against Omicron variant both in the breakthrough infections and vaccinees”為題于1月10發(fā)表于Journal of Infection雜志。

研究結(jié)果顯示，野生型毒株感染患者回復一年以后對Omicron仍然有一定的中和活性，但是中和抗體滴度下降了6.71倍。通過對比分析了不同VOC突破性感染和首次感染產(chǎn)生的針對Omicron毒株的中和抗體水平，研究團隊發(fā)現(xiàn)盡管針對Omicron毒株的中和抗體滴度與感染的原型株相比均顯著下降，但是疫苗接種能顯著患者體內(nèi)針對Omicron的中和活性。此外，使用兩針和三針滅活疫苗的配對樣本，我們準確評估了3針疫苗對Omicron以及其他突變株中和活性的加強效果。結(jié)果顯示第三針加強針能夠顯著提高接種者對不同毒株的中和活性。但是值得注意的是，第三針加強所誘導的抗體對Omicron的中和活性仍然較弱。

張政教授課題組證實新冠肺炎康復者接種滅活疫苗可誘導高滴度中和抗體

2022年3月，深圳市第三人民醫(yī)院肝病研究所張政教授／鞠斌特聘研究員團隊在國際期刊《Emerging Microbes & infections》上發(fā)表了題為“The SARS-CoV-2 inactivated vaccine enhances the broad neutralization against variants in individuals recovered from COVID-19 up to one year”的研究論文。

研究證實了新冠康復者接種滅活疫苗可產(chǎn)生良好的免疫保護作用，對已有的新冠病毒突變株均表現(xiàn)出良好的中和活性。新冠肺炎康復者在出院時血液中新冠中和抗體活性較高，但是隨著時間的推移，出院一年以后血液中抗體水平急劇下降，表明在此時間段再次感染的風險較大，可能需要疫苗的免疫。在接種滅活疫苗后，新冠康復者血液中和抗體水平升高，與出院時相當。該研究成果解析了新冠肺炎康復者出院后血液中和抗體水平的動態(tài)變化，同時也證實了該類人群接種滅活疫苗的必要性和有效性。

張政教授課題組揭示第三劑滅活疫苗誘導對SARS-CoV-2變異株的強效中和抗體

2022年2月，深圳市第三人民醫(yī)院肝病研究所張政教授／鞠斌特聘研究員團隊在國際期刊《Clinical and Translational Medicine》上發(fā)表了題為“Potent antibody immunity to SARS-CoV-2 variants elicited by a third dose of inactivated vaccine”的研究論文。

通過對533名（其中113名接種者具有3個完整隨訪時間點）接受2或3劑BBIBP-CorV的接種者進行9個月的隨訪研究表明：第三劑滅活疫苗接種后，血漿中anti-RBD IgG的水平急劇回升，顯著高于兩劑疫苗的誘導，并且與性別和年齡無關(guān)，說明第三劑滅活疫苗可誘導接種者產(chǎn)生不依賴于性別和年齡的SARS-CoV-2結(jié)合抗體。

通過檢測113名接種者血漿的中和活性，發(fā)現(xiàn)第三劑滅活疫苗接種2周后，血漿對WT、Beta、Delta和Lambda變異株的抑制作用顯著增加，說明第三劑滅活疫苗可誘導針對SARS-CoV-2變異株的有效中和抗體。最后隨機選擇24名接種者，發(fā)現(xiàn)在第三劑接種后，RBD特異性記憶B細胞的百分比和平均熒光強度均迅速增加，顯著高于第二次接種后第2周和第三次接種前。說明第三劑滅活苗的接種不僅增加了記憶B細胞的比例，而且增強了記憶B細胞與RBD的親和力，此外，在第三劑接種者中發(fā)現(xiàn)了高克隆擴增的RBD特異性記憶B細胞，闡明了在健康人群中進行第三劑滅活疫苗接種的有效性和必要性。

張政教授課題組成功研發(fā)出抵抗奧密克戎突變株的廣譜中和抗體

2022年3月，深圳市第三人民醫(yī)院肝病研究所張政教授／鞠斌特聘研究員團隊聯(lián)合廈門大學夏寧邵教授／李少偉教授團隊，在國際期刊《Cell Research》上發(fā)表了題為“Immune escape by SARS-CoV-2 Omicron variant and structural basis of its effective neutralization by a broad neutralizing human antibody VacW-209”的研究論文。

2021年底，新冠病毒突變株奧密克戎首次鑒定出來，隨即迅速蔓延全球，其刺突蛋白攜帶大量突變，伴隨著前所未見的抗體逃逸能力，對“自然感染和疫苗接種建立起來的免疫屏障”帶來巨大挑戰(zhàn)，亟需制定應(yīng)對策略。

該論文發(fā)現(xiàn)奧密克戎逃逸康復者血漿的能力超過40倍，顯著高于其他突變株；各類抗體中和奧密克戎的活性大幅度下降，包括REGN10987和Class 4等保守表位抗體；K417、E484、G446和S371突變位點主要介導了奧密克戎對于4類抗體的逃逸；滅活疫苗能夠誘導出有效對抗奧密克戎的廣譜中和抗體，并且靶向了一類公共的保守表位，該類抗體在不同免疫背景下均可被誘導出來。本研究不僅回答了奧密克戎突變株顯著逃逸中和抗體的科學問題，也開發(fā)了超廣譜的單克隆中和抗體VacW-209對抗突變株，同時，歸納總結(jié)了一類重要公共抗體的保守表位，為今后通用疫苗的設(shè)計提供了潛在靶點。

張政教授團隊發(fā)表新冠肺炎出院患者肺部CT隨訪研究結(jié)果

2022年1月13日，深圳市第三人民醫(yī)院/國家感染性疾病臨床醫(yī)學研究中心關(guān)于新冠肺炎隨訪的研究成果“Pulmonary Sequelae in Patients After Recovery From Coronavirus Disease 2019: A Follow-Up Study With Chest CT”在《Frontiers in Medicine》雜志正式發(fā)表。

研究人員動態(tài)分析了新冠肺炎患者在出院后3個月和6個月后的胸部CT特征。研究發(fā)現(xiàn)在6個月的隨訪中，出院患者受累及的肺葉數(shù)和CT 嚴重程度評分隨著時間的推移而下降。隨訪3個月和6個月時均發(fā)現(xiàn)CT 嚴重程度評分與疾病嚴重程度呈正相關(guān)，并且重癥累及的肺葉更多。研究表明年齡和疾病嚴重程度是新冠肺炎肺部CT異常殘留的獨立危險因素。本研究的發(fā)表為新冠肺炎出院患者的隨訪管理提供了參考依據(jù)，提示需要根據(jù)患者臨床特征制定不同的隨訪策略。

該項研究工作得到了國家自然科學基金、比爾蓋茨基金、廣東省和深圳市科技計劃項目的支持。

張政教授團隊探究兒童慢性乙型肝炎抗病毒治療療效與影響因素

兒童CHB治療的目標與成人相同，都是最大限度抑制HBVDNA復制，減少肝病進展至肝硬化、肝癌的風險，對于部分目標患者，應(yīng)盡量追求“功能治愈”。IFNα是兒童CHB抗病毒治療的首選藥物。研究表明，年齡是IFN療效的一個重要預(yù)測因素，在5歲之前開始抗病毒治療可導致較高的HBsAg清除率。另外，宿主的免疫反應(yīng)在決定功能治愈中起著關(guān)鍵作用，成人數(shù)據(jù)顯示B細胞過度激活和功能損傷的逆轉(zhuǎn)與HBsAg血清轉(zhuǎn)化有關(guān)。然而，CHB患兒的免疫指標與疾病轉(zhuǎn)歸之間的相關(guān)性尚不清楚。本研究探討CHB兒童應(yīng)用IFNα治療療效，并探討免疫因子與HBsAg清除的關(guān)系。

較低的基線年齡和較低的HBsAg水平是預(yù)測HBsAg轉(zhuǎn)陰的獨立因素(P<0.05)(表1)。在抗病毒治療24周、36周和48周，HBsAg轉(zhuǎn)陰組的CD8+T細胞計數(shù)、B細胞計數(shù)、NK細胞計數(shù)和CD4+/CD8+比值均顯著高于HBsAg未轉(zhuǎn)陰組(P<0.05)。HBsAg轉(zhuǎn)陰組兒童的基線PreS1和HBcAb水平低于HBsAg未轉(zhuǎn)陰組。此外，PreS1水平與HBsAg滴度、HBVDNA載量和肝臟炎癥呈正相關(guān)。

成果與結(jié)論：1-6歲CHB患兒長期應(yīng)用IFNα可有效實現(xiàn)HBsAg清除。低齡和低HBsAg水平是CHB兒童功能治愈的獨立預(yù)測因素。未來的研究應(yīng)關(guān)注幾個關(guān)鍵免疫和病毒學因素的功能作用，如B細胞、CD4/CD8、PreS1和HBcAb，這些可能是抗病毒治療療效的良好預(yù)測因素。

張政教授團隊鑒定出預(yù)警新冠肺炎重癥化的關(guān)鍵免疫事件

2022年1月，深圳市第三人民醫(yī)院肝病研究所張政教授團隊在Frontiers in Immunology雜志上發(fā)表題為“The Transient IFN Response and the Delay of Adaptive Immunity Feature the Severity of COVID-19”研究長文。

早期有效預(yù)警新冠肺炎重癥化將大大提高臨床救治的成功率，然而目前對于決定重癥化的關(guān)鍵免疫事件尚不清楚。該項研究通過收集重癥新冠患者重癥前，重癥時以及恢復期的外周血單個核細胞（PBMC），并以同時期的輕癥和無癥狀患者PBMC作為對照，通過單細胞測序動態(tài)監(jiān)測了不同臨床結(jié)局患者的免疫特征。發(fā)現(xiàn)重癥患者的外周免疫反應(yīng)波動大，而無癥狀/輕度患者的外周免疫反應(yīng)相對穩(wěn)定。在病毒感染的早期階段，過強的先天免疫反應(yīng)和延遲的適應(yīng)性免疫的不平衡加速了疾病的進展，這表現(xiàn)為短暫的強IFN反應(yīng)和弱的T / B細胞特異性反應(yīng)。異常單核細胞的比例出現(xiàn)得較早，并在整個嚴重疾病期間進一步上升。該研究顯示動態(tài)免疫環(huán)境與新冠肺炎的疾病進展和恢復有關(guān)，并為重癥肺炎的早期預(yù)警提供了多種免疫生物標志物。

張政教授團隊發(fā)現(xiàn)新冠病毒拮抗宿主天然免疫反應(yīng)的新機制

2022年1月7日，深圳市第三人民醫(yī)院肝病研究所張政教授團隊聯(lián)合山東大學高成江教授團隊在The Journal of Immunology雜志上發(fā)表題為“SARS-CoV-2 NSP13 Inhibits Type I IFN Production by Degradation of TBK1 via p62-Dependent Selective Autophagy”研究長文。

干擾素（IFN）是機體抵御病毒感染的第一道防線，但狡猾的新冠病毒通過多種模式干擾宿主的IFN反應(yīng)從而逃逸宿主的抗病毒免疫。該項研究發(fā)現(xiàn)新冠病毒的解旋酶NSP13蛋白一端特異性的結(jié)合干擾素信號通路中關(guān)鍵激酶TBK1，另外一端與自噬受體p62蛋白結(jié)合，將TBK1牽引到自噬小體中進行降解，從而抑制了干擾素的產(chǎn)生。這為SARS-CoV-2病毒的傳播和發(fā)病機制提供了新的見解。

張政課題組發(fā)現(xiàn)序貫免疫可顯著增強針對新冠變異株的中和保護

2022年1月，深圳市第三人民醫(yī)院肝病研究所張政所長課題組在Virology Journal上發(fā)表了題為“Sequential immunization with SARS?CoV?2 RBD vaccine induces potent and broad neutralization against variants in mice”的研究論文。

研究發(fā)現(xiàn)，在接種了單針或兩針新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）野生型滅活疫苗的小鼠上，使用基于野生型或Beta、Delta變異株受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）的亞單位疫苗進行序貫加強免疫，可以顯著提高針對野生型以及Beta、Delta、Alpha、Iota、Kappa和A.23.1變異株的中和抗體滴度，且基于野生型或變異株的亞單位疫苗均顯示出良好的交叉免疫原性。這對于新冠廣譜疫苗的設(shè)計和接種策略的優(yōu)化具有重要的指導意義。

張國良教授團隊解析結(jié)核分枝桿菌重要藥靶蛋白的空間結(jié)構(gòu)特征

2022年1月，國家感染性疾病臨床醫(yī)學研究中心/深圳市第三人民醫(yī)院張國良教授課題組在Biochemical and Biophysical Research Communications雜志上發(fā)表了題為“Crystal structure of the cytokinin-producing enzyme “l(fā)onely guy” (LOG) from Mycobacterium tuberculosis”的研究論文。

結(jié)核分枝桿菌是對人類公共衛(wèi)生體系造成巨大威脅的一種病原微生物，每年因結(jié)核病致死的人數(shù)超過100萬。由于藥物使用而產(chǎn)生的耐藥性結(jié)核桿菌和超級耐藥性結(jié)核桿菌感染，使得目前抗結(jié)核藥物的藥效急劇下降，因此尋找新的藥物靶標，研發(fā)新的抗結(jié)核藥物迫在眉睫。

“Lonely guy” (LOG) 蛋白是細胞分裂素核苷5’單磷酸水解酶，催化細胞分裂素合成反應(yīng)的最后一步。有趣的是，作為一個非植物病原體，結(jié)核分枝桿菌內(nèi)也有細胞分裂素的合成途徑，但目前細胞分裂素在非植物病原體中的合成途徑以及發(fā)揮的作用仍不清楚。

該研究首次解析了結(jié)核分枝桿菌LOG（MtLOG）蛋白的1.8 ? 高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，確定了MtLOG是以二聚體形式存在并發(fā)揮功能，根據(jù)聚合的形式可以將其歸類為Type-1 LOG。盡管 MtLOG的結(jié)構(gòu)整體上與其他物種非常相似，但在底物結(jié)合區(qū)域還是存在一些差異，其中Arg79、Arg98、Glu121和Tyr162是底物結(jié)合的關(guān)鍵氨基酸。此外，研究還首次發(fā)現(xiàn)了 MtLOG 的負電位袋中結(jié)合了一個Mg2+，而在之前的一些研究中，負電口袋都是被忽略掉的。該項工作為 結(jié)核分枝桿菌中的細胞分裂素合成途徑研究提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并有助于尋找潛在的MtLOG 抑制劑從而幫助相應(yīng)的新藥研發(fā)。論文第一作者為博士后商樂，張國良教授為通訊作者。本課題得到國家重點研發(fā)計劃、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金、深圳市三名工程經(jīng)費的資助。

張國良團隊發(fā)現(xiàn)，單細胞測序技術(shù)可用于HIV-1和Mtb共感染個體診斷

2022年1月，國家感染性疾病臨床醫(yī)學研究中心/深圳市第三人民醫(yī)院張國良團隊攜手深圳華大生命科學研究院吳靚團隊，在Cell Insight 雜志發(fā)表了題為“Single-cell transcriptomic landscape identifies the expansion of peripheral blood monocytes as an indicator of HIV-1-TB co-infection”的研究論文。

研究首次發(fā)現(xiàn)單細胞測序技術(shù)可用于診斷 HIV-1 與 Mtb 共感染。CD14 Monocyte細胞亞群高表達CD14 和FCGR3A。而且，該細胞亞群也高表達炎癥markers，包括S100A8, S100A9,S100A12 和LYZ。這些炎癥markers與疾病進程相關(guān)。研究團隊發(fā)現(xiàn)，與HIV-pre組（HIV單發(fā)未治療組）比較，在HIV-pre & TB-pre組（HIV合并TB未治療組）中CD14 Monocyte 細胞亞群在整個PBMCs中比例顯著升高。進一步通過ROC(receiver-operating characteristic)曲線分析比較HIV-pre組和HIV-pre & TB-pre組后，發(fā)現(xiàn)單核細胞能夠作為區(qū)分兩組的潛在biomarker(area under the curve, 0.8046)。因此，單核細胞亞群是一個有效的biomarker，能夠用于區(qū)分HIV-1與Mtb共感染和HIV-1感染。

張國良團隊利用重組酶聚合酶擴增技術(shù)耦合Cas12a突變體高效檢測結(jié)核分枝桿菌的鏈霉素耐藥突變位點

2022年1月，深圳市第三人民醫(yī)院、深圳市國家傳染病臨床研究中心張國良教授團隊與上?？萍即髮W黃行許團隊合作，在Front Microbiol在線發(fā)表了題為“A recombinase polymerase amplification-coupled Cas12a mutant-based module for efficient detection of streptomycin-resistant mutations inMycobacterium tuberculosis的研究論文”。

研究者以Cas12a蛋白為基礎(chǔ)，結(jié)合重組酶聚合酶擴增技術(shù)（recombinase polymerase amplification，RPA），開發(fā)了一套能夠識別更多非傳統(tǒng)的PAM靶向序列的Cas12a突變蛋白（Cas12a RR）檢測系統(tǒng)。研究者首次將該方法應(yīng)用于鏈霉素耐藥結(jié)核菌的檢測，該方法能有效區(qū)分rpsL野生型基因和rpsLK43R、rpsL K88R 鏈霉素耐藥結(jié)核分枝桿菌突變基因，具有良好的特異度，而且整個檢測過程可在60 min內(nèi)完成，對耐藥結(jié)核分枝桿菌的檢測敏感度和特異度均為100%。Cas12a RR檢測系統(tǒng)為快速、簡單、靈敏、特異性地檢測鏈霉素耐藥結(jié)核病提供了一種新的選擇，有助于及時診斷鏈霉素耐藥結(jié)核病，也為檢測結(jié)核分枝桿菌其他耐藥位點提供了方法支撐。

鄭明彬教授課題組構(gòu)建納米IL-12工程化的CAR T細胞應(yīng)用于腫瘤的免疫反饋治療

國家感染性疾病臨床醫(yī)學研究中心（南方科技大學第二附屬醫(yī)院/深圳市第三人民醫(yī)院）鄭明彬課題組與中國科學院深圳先進技術(shù)研究院蔡林濤研究員、潘宏副研究員等團隊合作在Biomaterials（2022, 281, 121341）上接收了題為“IL-12 Nanochaperone-Engineered CAR T Cell for Robust Tumor-Immunotherapy”的研究論文。課題組設(shè)計了IL-12納米刺激劑(INS，作為納米伴侶) 工程化的CAR – T細胞(INS-CAR – T) 生物雜交體(biohybrids)，通過免疫反饋提高 CAR-T細胞的抗腫瘤能力。

該工程化的CAR-T細胞構(gòu)建原理是將載有IL-12的人血清白蛋白(HSA) 納米顆粒有效地結(jié)合到 CAR-T細胞上，加工過程不會影響免疫細胞的抗腫瘤能力。在腫瘤抗原觸發(fā)的CAR-T細胞表面硫醇基團增加，IL-12從INS-CAR-T 生物雜交體的納米體系中還原響應(yīng)性釋放。釋放的IL-12顯著促進 CCL5、CCL2 和 CXCL10的分泌，從而進一步在腫瘤中選擇性募集和擴增的CD8+ CAR-T 細胞。最終，IL-12納米伴侶的免疫增強作用顯著提高了CAR-T 細胞的抗腫瘤能力，原位消除了實體瘤，降低了IL-12和CAR-T細胞的毒副作用?？偟膩碚f，INS-CAR-T以及智能“納米伴侶”（INS）有望成為高效安全的抗腫瘤免疫治療工具。

曲久鑫團隊發(fā)現(xiàn)“新冠病毒感染創(chuàng)造了適宜病原細菌適應(yīng)性進化的環(huán)境”

2022年2月，深圳市第三人民醫(yī)院檢驗醫(yī)學部主任曲久鑫博士團隊與南方科技大學醫(yī)學院楊亮教授團隊合作，在《Cell & Bioscience》雜志上發(fā)表了題為“Pseudomonas aeruginosa modulates alginate biosynthesis and type VI secretion system in two critically ill COVID-19 patients”的研究論文。該團隊曲久鑫教授為第一作者，劉磊教授和楊亮教授為文章的共同通訊作者。

該研究收集了兩名新冠危重患者在不同時期分離的兩對銅綠假單胞菌，通過測序分析和實驗室驗證，發(fā)現(xiàn)該病原細菌通過調(diào)節(jié)海藻酸生物合成途徑和六型分泌系統(tǒng)（T6SS）加強生物被膜形成和抗生素抗藥性，并減弱宿主免疫攻擊，從而促進其在新冠病毒感染患者的肺部微環(huán)境中定植和適應(yīng)性進化。研究提示新冠病毒感染促進了病原細菌的二次感染和細菌慢性定植，可能導致該病原細菌在患有慢性肺部疾病患者中的潛在傳播。

曲久鑫團隊發(fā)表綜述“持留細菌只有休眠態(tài)細胞嗎？”

2022年2月，深圳市第三人民醫(yī)院院檢驗醫(yī)學部主任曲久鑫博士研究團隊在《Frontiers in Microbiology》雜志上發(fā)表綜述論文《Are bacterial persisters dormant cells only?》，該團隊助理研究員鄒瑾為第一作者，曲久鑫教授和澳門大學鄭軍教授為文章的共同通訊作者。

抗生素耐藥性已經(jīng)發(fā)展成為全球衛(wèi)生健康、食品安全和發(fā)展的最大威脅之一，其中持留細菌是微生物產(chǎn)生耐藥性的一種重要原因。然而，當前對持留細菌形成的具體分子機制還存在爭議。針對目前持留細菌形成分子機理的研究現(xiàn)狀，該綜述對近年來有關(guān)持留細菌形成機制的研究進行詳細的梳理和總結(jié)，包括不同機制誘發(fā)細菌被動進入細胞休眠狀態(tài)從而形成持留菌;以及細菌的主動策略加強外排泵形成持留菌。另外，該文章總結(jié)和闡述了細胞壁缺失的細菌不是休眠態(tài)細胞，但也在細菌持留性中發(fā)揮了重要作用。

曲久鑫團隊發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒感染重癥患者易繼發(fā)曲霉菌感染并伴不良預(yù)后

2021年12月，深圳市第三人民醫(yī)院檢驗醫(yī)學部主任曲久鑫博士團隊在《Journal of Infection and Public Health》期刊上發(fā)表的題為“COVID-19-associated pulmonary aspergillosis in a tertiary care center in Shenzhen City”的研究論文。

研究從深圳三院收治的19名重癥新冠患者中發(fā)現(xiàn)8名患者疑似繼發(fā)侵襲性曲霉感染，其中6名患者最終死亡。重癥新冠患者易繼發(fā)曲霉菌感染且感染后死亡率高，但當前由于新冠病毒的傳染性，缺乏用于確診曲霉菌感染的病理學證據(jù)，因而對于新冠繼發(fā)曲霉菌感染的報道有限。

研究發(fā)現(xiàn)8名疑似繼發(fā)曲霉菌感染的重癥新冠患者均為老年，6名患者有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾??；8名患者入住ICU期間均接受了長時間的激素及氣管插管或氣管切開等治療；通過對8名患者病原學、曲霉抗原及曲霉抗體IgG進行動態(tài)檢測，發(fā)現(xiàn)有4名患者在呼吸道標本培養(yǎng)或測序中檢出曲霉菌，7名患者肺泡灌洗液或血清曲霉抗原檢測陽性，8名患者有新發(fā)的曲霉抗體IgG陽性（如圖）。6名患者在接受抗真菌治療后仍死亡，表明新冠繼發(fā)曲霉感染后預(yù)后極差。但由于該研究涉及的病例數(shù)較少，缺乏病理確診的新冠繼發(fā)曲霉感染病例，需要綜合更多的新冠繼發(fā)曲霉感染病例對其發(fā)生的危險因素、治療（護理）方案、發(fā)生機制進行研究。

王輝教授團隊與港大陳志偉教授團隊合作研究提示新冠滅活疫苗接種者應(yīng)積極接種加強針提高應(yīng)對omicron的免疫力、降低病死率

近日，南方科技大學第二附屬醫(yī)院（深圳市第三人民醫(yī)院）感染科王輝教授課題組與香港大學李嘉誠醫(yī)學院微生物系陳志偉教授研究團隊合作，在《柳葉刀》子刊 eBioMedicine 發(fā)表了題為 “Waning immune responses against SARS-CoV-2 variants of concern among vaccinees in Hong Kong”的研究論文。

該研究以全程接種兩劑新冠mRNA疫苗 (BNT162b2）和滅活疫苗（CoronaVac）的香港人群為研究對象，首次對疫苗接種后的安全性及細胞免疫反應(yīng)、體液免疫反應(yīng)，特別是針對全球主要流行突變株的中和抗體動態(tài)變化進行了最全面的科學評估。研究表明，新冠病毒mRNA疫苗和滅活疫苗均表現(xiàn)出很好的耐受性，高達100%的mRNA疫苗和85.7%的滅活疫苗接種者均可以誘導產(chǎn)生中和抗體，且96.7%的mRNA疫苗和82.1%的滅活疫苗的接種者都可以產(chǎn)生有效的針對新冠病毒的特異性細胞免疫反應(yīng)，而這種免疫反應(yīng)是接種疫苗者有效防止重癥及降低死亡率的免疫學基礎(chǔ)。

該研究還發(fā)現(xiàn)，在第二劑疫苗接種三個月后， mRNA疫苗和滅活疫苗誘導的免疫反應(yīng)均出現(xiàn)了顯著下降，特別是針對新冠病毒變異株beta，delta和omicron的中和抗體幾乎下降到檢測下限（最低水平），提示應(yīng)對新的變異病毒omicron株，序貫接種加強針是非常必要的，特別是滅活疫苗接種者更應(yīng)積極接種第三針新冠疫苗以提高應(yīng)對omicron突變株感染的能力及降低重癥發(fā)生率。該項研究由南方科技大學第二附屬醫(yī)院（深圳市第三人民醫(yī)院）/香港大學聯(lián)合培養(yǎng)的彭巧麗博士、香港大學周潤宏博士后及香港大學王玥文在讀博士共同擔任第一作者。