近日，浙江大學、清華大學分別在國際頂級學術(shù)期刊Science、Cell刊發(fā)最新研究成果。

浙江大學

3月31日，浙江大學基礎醫(yī)學院周龍團隊與美國加州大學戴維斯分校JamesLetts團隊合作在Science期刊以Research Article的形式在線發(fā)表了題為“Structures of Tetrahymena ’s respiratory chain reveal the diversity of eukaryotic core metabolism”?的研究論文，解析了纖毛綱重要模式生物嗜熱四膜蟲（Tetrahymena thermophila, Tt）線粒體的氧化磷酸化電子傳遞鏈（electron transport chain, ETC）超復合體I-III2（SC I+III2）及復合體IV二聚體（CIV2）分別2.6?與3.0?的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。

JamesLetts博士是本文的通訊作者，浙江大學基礎醫(yī)學院周龍博士與UCD María Maldonado博士是本文共同第一作者，參與合作的還有Abhilash Padavannil博士與UCD電鏡平臺主任郭飛博士。

嗜熱四膜蟲SC I+III2分子量達到2.3 MDa，由91個亞基組成；相比較下哺乳類SC I+III2分子量僅1.4 MDa，67個亞基。四膜蟲復合體I核心亞基分裂成17個，打破了哺乳類14核心亞基的布局；其51個附屬亞基中有20個為本研究首次發(fā)現(xiàn)。

值得注意的是，與哺乳類不同，四膜蟲復合體I并不存在“激活-失活”兩種狀態(tài)，結(jié)構(gòu)上也沒有膜內(nèi)外兩臂夾角改變導致的“開放-閉合”兩種構(gòu)象。對于這種持續(xù)激活的復合體I，其CoQ通道附近對底物回轉(zhuǎn)有重要意義的幾個環(huán)區(qū)（ND3 TMH 1-2等）均與 “閉合”態(tài)的哺乳類復合體I一致。

這提示“開放-閉合” 的構(gòu)象轉(zhuǎn)變或許并非真核復合體I普遍保守催化機制的一部分，也為長期激烈爭論的復合體I工作機理的研究提供了新思路。

這項研究的特色在于，從一個經(jīng)典模式生物入手，在結(jié)構(gòu)、功能、調(diào)控等多個層面密集地打破了ETC復合體的現(xiàn)有范式，為領域研究注入了新的活力。同時，本研究使用了從一套單顆粒數(shù)據(jù)中同時解析幾個復合體結(jié)構(gòu)，以及完全依靠電子密度與蛋白質(zhì)組從頭建模等前沿冷凍電鏡技術(shù)。

一位匿名評審專家在審稿意見中說：“對我而言，閱讀這份稿件確實是一次瞠目結(jié)舌的體驗（Reading the manuscript for me was truly a jaw-dropping experience）”。

清華大學

4月1日，清華大學生命科學學院葛亮副教授、藥學院張敏研究員和浙江大學基礎醫(yī)學院易聰研究員以共同通訊作者身份在《細胞》（Cell）期刊上發(fā)表了題為“聚集體自噬受體CCT2介導固態(tài)聚集體清除”（CCT2 is anaggrephagy receptor for clearance of solid protein aggregates）的研究論文。

清華大學生命科學學院2017級博士生馬欣宇為第一作者，2017級博士生盧彩景為研究作出了重要貢獻，浙江大學醫(yī)學院2020級博士生陳禹亭、清華大學生命科學學院2019級博士生李樹林、2020級博士生馬寧佳、2018級博士生陶旋參與了實驗。李丕龍副教授、鄧海騰教授和閆永彬副教授等也對該工作提供了重要幫助。

在此項研究中，清華大學生命學院葛亮課題組發(fā)現(xiàn)了一種新型的聚集體自噬受體CCT2，能夠促進多種與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的毒性蛋白聚集體的自噬性清除。與傳統(tǒng)聚集體自噬受體一樣，CCT2能夠與LC3和蛋白聚集體結(jié)合。

不同的是，CCT2通過其頂端結(jié)構(gòu)域（apicaldomain），以非泛素依賴的方式結(jié)合蛋白聚集體，這為CCT2特異性地識別聚集體提供了基礎。重要的是，研究發(fā)現(xiàn)CCT2和傳統(tǒng)的聚集體自噬受體在對聚集體狀態(tài)的選擇上有很大的差異：傳統(tǒng)的自噬受體更傾向于降解有流動性的液態(tài)聚集體，而CCT2則更傾向于選擇固態(tài)的聚集體。因此相比已知自噬受體，CCT2更有可能在病理狀態(tài)下發(fā)揮作用并成為藥物靶點。

CCT2是分子伴侶Chaperonin復合體的一個亞基，與復合體一起作為分子伴侶幫助錯誤折疊的蛋白正確地折疊。研究發(fā)現(xiàn)，CCT2是以單體形式介導聚集體自噬的，因為只有單體形式的CCT2能夠暴露出與LC3的結(jié)合位點VLIR結(jié)構(gòu)域。

有趣的是，聚集體的存在阻礙了Chaperonin復合體的形成，從而釋放出更多的CCT2單體來促進聚集體的清除。CCT2從復合體到單體的轉(zhuǎn)變，使其功能從分子伴侶轉(zhuǎn)變?yōu)樽允墒荏w，這既能夠在聚集體形成前防止錯誤折疊的蛋白發(fā)聚集，又能在發(fā)生聚集后介導聚集體的清除，為維持細胞內(nèi)的蛋白穩(wěn)態(tài)提供了一種高效的方式。

此研究得到了膜生物學國家重點實驗室、國家自然科學基金委、科技部、北京自然科學基金委、浙江省自然科學基金委和清華-北大生命科學聯(lián)合中心等經(jīng)費的支持。